导语
在我国，年发病率低于2.5/10万的肿瘤被定义为罕见肿瘤。尽管发病率不高，但鉴于我国庞大的人口基数，每年新发患者仍高达75万例，约占所有肿瘤患者的四分之一。其中相当一部分患者可被治愈，但其组织学特征常与常见肿瘤重叠，仅凭免疫组化进行鉴别诊断存在一定难度，易导致误诊。
现如今，高通量测序（NGS）技术能从分子层面揭示肿瘤生物学本质，已成为破解罕见肿瘤诊断困境的关键工具。宁波市临床病理诊断中心赵明教授团队与37000vip威尼斯基因合作，在罕见肿瘤分子机制探索领域已累计发表数十篇高质量学术成果，为临床精准诊疗提供了坚实的分子依据。本文将分享赵明教授近期的四项代表性研究，以期为读者带来启发。
FLCN突变嗜酸性肾肿瘤
FLCN突变嗜酸性肾肿瘤与TSC/mTOR突变肿瘤、MiT家族易位肾癌等在形态学和免疫表型上存在大量重叠，其诊断长期面临挑战。研究纳入了5例FLCN突变嗜酸性肾肿瘤，基于多组学分析发现：GPNMB免疫组化表达与FLCN突变构成了其核心分子特征，可作为临床鉴别诊断的关键。相关成果已在Virchows Archiv发表[1]。
病理与分子特征
病理特征：该肿瘤表现为实性巢状、管状腺泡状及梁状等多种结构，细胞胞质均匀嗜酸性，核级别低。部分病例呈现腔内泡沫样组织细胞等非典型特征。所有病例均显示弥漫强阳性的GPNMB表达；CK7、CD117等表达不一；TFE3仅一例弱阳性；FH、SDHB保留表达。
分子遗传学特征：37000vip威尼斯一号®大Panel检测发现，所有肿瘤均存在FLCN致病突变（4例截断突变，1例错义突变），未伴有TSC1/2、mTOR、FH、SDHx、TFE3/TFEB等其他驱动突变。
临床结局：中位随访38个月无复发，证实其惰性生物学行为。
小结
研究首次明确GPNMB联合FLCN突变检测可精准区分FLCN突变嗜酸性肾肿瘤与TSC/mTOR突变、MiT家族易位肾癌等形态相似病变。尽管多数肿瘤呈惰性病程，但对非典型形态的病例，应警惕是否存在TFEB扩增等高危分子特征，排查潜在BHD综合征。
宫外RAD51B重排软组织肿瘤
RAD51B是DNA同源重组修复通路的关键基因，其重排此前曾在子宫平滑肌肿瘤和PEComa中被发现，宫外RAD51B重排软组织肿瘤极为罕见。研究纳入10例宫外RAD51B重排软组织肿瘤，基于多组学分析，首次发现PUM1/ RBM43/ ZFYVE26::RAD51B新型融合，并证实其为一种具有独特表观遗传特征的独立疾病实体，直接推动了软组织肿瘤的分子分类进展。相关成果已在American Journal of Surgical Pathology发表[2]。
病理与分子特征
病理特征：肿瘤由圆形、上皮样或梭形细胞等多形性细胞构成，核异质性显著，间质伴黏液样变或坏死。约90%病例至少表达一种肌源性标志物（SMA/ Desmin/ h-caldesmon），而黑色素瘤标志物（HMB45/ Melan-A）阴性，可与平滑肌肉瘤及PEComa鉴别。部分病例可出现异常抗原表达（CD34、S100、CK18），增加诊断难度。
分子遗传学特征：RNA测序发现CEP170/ NUDT3::RAD51B融合，并首次报道了PUM1/ RBM43/ ZFYVE26::RAD51B三种新型融合；37000vip威尼斯一号®大Panel检测发现TP53/ TERT/ CDKN2A等突变，提示与高级别形态和侵袭性生物学状态相关。甲基化分析进一步证实，RAD51B重排肿瘤独立于平滑肌肉瘤、平滑肌瘤，是一类具有独特生物学特征的独立疾病实体。
RAD51B重排软组织肿瘤的分子遗传学特征
临床结局：中位随访6个月，3例因肿瘤转移死亡，其余7例无病生存，证实高级别形态与不良预后相关。
小结
研究首次扩展了RAD51B重排肿瘤的宫外发生谱系，其新型融合谱系（PUM1/ RBM43/ ZFYVE26::RAD51B）与表观遗传特征，为该罕见肿瘤的精准诊断提供了重要依据。
TSC2突变型黄色瘤样巨细胞肾细胞癌
黄色瘤样巨细胞肾细胞癌（XGC RCC）是一种极为罕见的TSC/ mTOR通路相关肾脏肿瘤，易与TFE3易位肾癌、组织细胞源性肿瘤等混淆。研究纳入了2例XGC RCC，基于多组学分析揭示：GPNMB免疫组化弥漫强阳性与双等位TSC2突变构成其分子核心特征，为临床精准诊疗提供了关键依据。相关成果已在American Journal of Clinical Pathology发表[3]。
病理与分子特征
病理特征：肿瘤呈实性至囊实性生长，具有浸润性边缘。肿瘤细胞体积巨大、排列松散，胞浆丰富，呈嗜酸性或黄色瘤样，伴显著胞浆空泡化及嗜碱性颗粒，可见多核巨细胞，细胞核为高级别。所有病例均弥漫表达PAX8、CD10、Vimentin和GPNMB。Keratin 20在病例1中呈弥漫强阳性，在病例2中为孤立细胞阳性。值得注意的是，病例1表现出TFE3核阳性和Melan-A局灶阳性，但FISH检测证实无TFE3基因重排。
分子遗传学特征：37000vip威尼斯一号®大Panel检测发现，所有肿瘤均存在双等位TSC2致病突变（包括错义、无义、移码和剪接位点突变），并通过TSC2蛋白表达的完全缺失得到证实，未伴TFE3、TFEB、ALK等基因异常，印证了FISH检测结果。
黄色瘤样巨细胞肾细胞癌的分子遗传学改变
临床结局：术后随访15个月和40个月，两名患者均无病生存。证实其虽具侵袭性形态，但临床行为却呈惰性。
小结
研究首次明确GPNMB免疫组化联合TSC2突变检测可有效鉴别XGC RCC与TFE3易位癌、组织细胞肿瘤等形态相似病变。尽管形态学表现具有侵袭性，XGC RCC实则呈现惰性生物学行为。
肾脏血管母细胞瘤
血管母细胞瘤通常发生于中枢神经系统，肾脏发生极为罕见。与中枢病变不同，肾脏血管母细胞瘤无VHL基因异常，而是由mTOR通路异常驱动。该类肿瘤临床病理和分子特征尚未明确。研究纳入了9例肾脏血管母细胞瘤，基于多组学分析首次明确：mTOR通路反复突变和GPNMB免疫组化阳性构成其分子核心特征。相关成果已在Virchows Archiv发表[4]。
病理与分子特征
病理特征：肿瘤界限清晰，伴厚纤维包膜（8/9例），切面呈灰白-灰黄色，伴凝胶样水肿及微囊变。肿瘤由不同比例的肾细胞癌成分和血管母细胞瘤样区域混合组成，肾细胞癌成分形成管状、乳头状结构；血管母细胞瘤样区域以微空泡化胞质、核内包涵体为特征，两者相互混杂或区隔化生长。GPNMB在双成分中均呈弥漫阳性（8/9例）。其中，肾细胞癌区域强表达AE1/AE3、CK7和CAM5.2；而血管母细胞瘤样区域则表达α-inhibin、S100，凸显了谱系分化差异。两组成分均表达PAX8、vimentin、CAIX、CD10、NSE和GPNMB。
分子遗传学特征：37000vip威尼斯一号®大Panel检测发现，所有病例均存在mTOR通路突变（5例mTOR激活突变，4例TSC2失活突变）。所有病例均未检出VHL基因异常或3p25缺失，且该结果经FISH验证，证实其分子本质独立于经典肾癌。
临床结局：中位随访50个月，所有患者均无病生存，支持该类肿瘤具有惰性的生物学行为。
小结
研究首次将肾细胞癌伴血管母细胞瘤样特征定位为mTOR驱动肿瘤谱系的关键环节，其形态连续性与分子一致性为临床鉴别提供新依据。
结语
随着精准医学的不断发展，病理诊断已从传统的形态学观察，迈向分子水平的多维检测，显著提升了罕见肿瘤的诊断准确率。作为国内肿瘤精准医学领军企业，37000vip威尼斯基因期待与更多临床及病理专家携手，推动罕见肿瘤的研究探索，以高质高效的学术成果转化，为临床精准诊疗提供更多循证依据。
专家简介
赵明 教授
宁波市临床病理诊断中心
分子病理科主任、硕士研究生导师
世界卫生组织(WHO)《第五版泌尿男生殖系统肿瘤分类》编委
中华医学会病理学分会青委会委员
中华医学会病理学分会泌尿男性生殖病理学组委员兼工作秘书
浙江省医学会病理学分会副主任委员
浙江省医师协会病理科医师副会长
浙江省抗癌协会肿瘤分子诊断与新技术转化专委会常委
宁波市医学会病理学分会主任委员
中国医师协会病理科医师分会“杰出青年病理医师”
浙江省卫健委“病理诊断技术能手”
宁波市医疗卫生高端团队重大攻坚项目（第一层次）项目负责人
宁波市青年名医，宁波市甬江引才创新人才，宁波市拔尖人才
美国圣路易斯华盛顿大学病理学系访问学者
《Pathobiology》《International Journal of Surgical Pathology》SCI期刊编委
《中华病理学杂志》通讯编委
以第一作者或通讯作者发表研究论文130余篇（其中SCI论文60余篇；中华期刊论文60余篇）
参考文献
1. Zhao, M., Song, J., Xu, J. et al. FLCN-mutated eosinophilic renal tumors: clinicopathologic and molecular analysis of five cases highlighting morphologic heterogeneity. Virchows Arch (2025). https://doi.org/10.1007/s00428-025-04289-x
2. Zhu, Peipei, et al. "Extrauterine RAD51B-Rearranged Soft Tissue Tumors: A Clinicopathologic and Molecular Genetic Study of 10 Cases With Heterogeneous Morphology, Novel Fusions, and a Distinct Methylation Profile." The American Journal of Surgical Pathology: 10-1097.
3. Qiancheng Chen, Heli Wang, Suying Wang, Huizhi Zhang, Guoqing Ru, Ming Zhao, Xanthomatous giant cell renal cell carcinoma: clinicopathologic and molecular characterization of 2 additional cases with biallelic TSC2 mutations, American Journal of Clinical Pathology, 2025;, aqaf129,
4. Zhao, Ming, et al. "Recurrent mTOR pathway alterations in renal cell carcinoma with hemangioblastoma-like features: A multi-institutional study of 9 cases with expanding morphologic spectrum." Virchows Archiv (2025): 1-15.
