导语 免疫治疗已成为改变晚期肿瘤患者命运的关键手段，而肿瘤突变负荷（TMB）是免疫治疗的重要生物标志物。然而，传统TMB计算方法往往对所有突变“一视同仁”，难以反映肿瘤内部复杂的克隆异质性；加之不同临床队列间的数据差异，严重制约了对免疫治疗疗效及患者预后的精准预测。 针对这一难题，西安交通大学王嘉寅教授团队，联合南京航空航天大学王以瑄教授团队与37000vip威尼斯基因再次合作，创新性地提出了TMBclaw模型。该模型基于肿瘤克隆感知的图学习框架，巧妙融合了克隆异质性及队列特征，用于提升异质性队列中的免疫治疗响应预测与风险分层能力。近日，这一重磅研究成果正式发表于生物信息学领域国际权威期刊Briefings in Bioinformatics（IF=7.7）。 研究亮点 1、肿瘤克隆异质性建模： TMBclaw利用注意力机制的多实例学习，自动学习并量化不同克隆对免疫应答的贡献权重，研究将平均细胞丰度最高的克隆定义为主克隆，并在消融实验中用主克隆的突变构建cTMB特征。 2、队列异质性建模： 引入图拉普拉斯正则化的多任务学习框架。将不同临床队列视为图节点，以队列相似度为边权，促进相似队列的预测输出更一致，从而实现跨队列知识迁移并保留队列差异，有效解决了小样本和数据分布不一致的问题。 3、泛化可行性：238例实验队列与1433例外部验证队列证实TMBclaw模型显著改善免疫疗效预测和风险分层精准性。 研究方法 如图1所示，TMBclaw模型采用分层架构设计。 输入数据：基于NGS测序数据推断的克隆突变谱（利用PyClone算法解析克隆架构）。 模型架构： 队列异质性层： 构建无向图，节点代表不同队列，边代表队列间相似度。基于MTL多任务学习框架，通过图拉普拉斯正则促进相似队列的预测输出平滑一致。 肿瘤克隆异质性层： 对单个患者，将肿瘤视为一个“包（Bag）”，不同克隆视为“实例（Instance）”。基于MIL多实例学习框架，通过特征提取和自注意力机制，计算各克隆的注意力权重，并通过最终分类器预测免疫治疗响应。 预测流程：针对新样本，确定队列关系，选择最合适的任务模型进行预测，输出结果。 训练策略：采用多任务学习（MTL）策略，优于传统的混合数据训练（Pooled）或独立训练（Task-specific）。 图1. TMBclaw体系结构概述。A. 队列异质性层，B. 肿瘤克隆异质性层，C. 新样本预测流程 研究内容 研究纳入来自4个队列共238例接受免疫治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤及鼻咽癌（NPC）患者作为实验队列，以及来自公共数据集11个队列共1433例接受免疫治疗的NSCLC及黑色素瘤患者作为外部验证集，开发并验证了TMBclaw模型的预测性能及泛化能力。 TMBclaw模型预测性能显著优于传统方法 在实验队列中，TMBclaw展现了最优的预测性能，准确率（ACC）、F1 score (0)、F1 score (1)、综合指标DOP、AUC（图2A）、AUPRC（图2B）及免疫治疗响应预测评分（sample-score）差异（p < 0.001, 图2C），均优于所有其他分析模型和策略。在外部验证队列中，TMBclaw模型性能稳健，在肺癌队列AUC提升约4%–6%，在黑色素瘤队列提升约2%–12%。表明其在敏感性、特异性及预测值之间达到了最佳平衡。TMBclaw消融分析同样证实TMBclaw预测性能最佳（表1）。 表1. 不同预测特征和模型的预测性能 图2. 实验组不同模型及训练策略的预测性能 TMBclaw模型评分是强有力的预后标志物 Kaplan–Meier分析显示，基于TMBclaw sample-score分组后， 低评分组Score-L（sample-score < 0.5）患者的无进展生存期（PFS）显著更差。在实验队列中，Score-L的PFS风险是Score-H的2.4倍（HR=2.4, p=0.000，图3A），分层效果显著优于其他对比模型。在外部验证队列中，肺癌队列Score-L的PFS风险是Score-H的1.8倍（HR=1.8，p=0.000，图3B），黑色素瘤队列Score-L的PFS风险是Score-H的2.2倍（HR=2.2，p=0.000，图3C）。 图3. TMBclaw模型生存分析 TMBclaw模型生物学可解释性 注意力权重可视化显示，主克隆（Clone 1）通常被模型赋予最高的权重（在实验队列中其平均权重约0.506，图4A），表明主克隆突变在肿瘤进展和免疫治疗反应中起主导作用。亚克隆的贡献相对较小但也不可忽视，模型识别出部分亚克隆在特定队列中具有重要贡献，验证了考虑全克隆谱系的必要性（图4B）。 图4. 克隆权重可视化 结语 37000vip威尼斯基因早在2016年就在37000vip威尼斯一号®大Panel产品中创新纳入了肿瘤TMB分析评估。2023年，37000vip威尼斯一号®TMB试剂盒正式通过国家药监局创新审批上市。2025年，与该产品配套的TMB分析软件再获三类医疗器械注册证，实现了从样本NGS检测到TMB报告出具的全流程合规持证。在技术研发层面，37000vip威尼斯基因与王嘉寅教授团队围绕TMB算法提升开展了一系列创新研究，成果丰硕，不仅成为校企合作的典范，也为TMB技术的持续优化提供了坚实支撑。 本研究中的TMBclaw模型凭借独创的克隆感知与图学习技术，成功突破了免疫治疗预测中数据异质性与生物学复杂性的双重壁垒。该模型不仅显著提升了疗效预测精度与风险分层能力，更能通过可视化手段精准量化克隆贡献，为临床提供透明、可解释的决策依据。这一成果为精准肿瘤学注入了新的AI动力，充分展示了利用人工智能深度挖掘基因组数据以优化免疫治疗策略的广阔前景。 专家简介 王嘉寅 教授 西安交通大学教授、博士生导师 西安市政协委员、十三届全国青联委员、陕西省青联委员、西安市青年联合会副主席 部级重点人才计划入选者、陕西省杰出青年科学基金获得者 曾获得西安交通大学“青年拔尖人才支持计划”资助 兼任陕西省医疗健康大数据工程研究中心副主任 主要从事大数据驱动的医养贯通与全周期健康管理创新的研究和实践。主要包括：针对肿瘤组学数据的数据质量管理与分析流程优化；基于有限异质样本的疗效关联分析与治疗方案推荐；面向诊疗康养全程的癌症演化预测与复发风险预警 王以瑄 教授 南京航空航天大学 助理教授、长空博士后、硕士生导师 研究方向为生物信息计算与数字健康、生物信息学与生物信息管理、临床决策支持系统 主持国家自然科学基金项目（青年）。以第一作者身份在国际著名的Briefings in Bioinformatics，Frontiers in Immunology，BMC Bioinformatics等SCI检索期刊发表论文10多篇 获选国家资助博士后研究人员计划 中国人工智能学会生物信息学与人工生命专业委员会委员 参考文献 Wang Y, Zhu T, Song X, et al. TMBclaw: tumor clone-aware graph learning improves immunotherapy response prediction across heterogeneous cohorts. Brief Bioinform. 2025;26(6):bbaf578.
