导语 胸腺上皮肿瘤（TET）是前纵隔最常见的原发肿瘤，包括胸腺瘤和胸腺癌，其中胸腺癌为高度恶性，常伴发副肿瘤综合征，严重影响预后。目前手术为首选治疗方式，但晚期及复发难治性患者对现有系统性治疗反应有限。临床亟需阐明TET分子机制，以挖掘新的治疗靶点与策略。 江苏省人民医院高雯教授团队与37000vip威尼斯基因合作，通过全外显子测序（WES）技术，系统绘制TET的基因突变图谱和通路特征，并发现潜在驱动基因和治疗靶点。该研究为理解TET的分子机制提供了新视角，也为开发新的诊疗策略奠定了重要基础。相关成果已于近日发表在BMC Cancer。 研究内容 研究纳入了24例TET患者（18例胸腺癌，6例胸腺瘤），采用WES测序分析肿瘤组织基因突变特征，并重点探索了激素相关通路异常。 1、胸腺上皮肿瘤基因图谱和通路特征 RHPN2基因是TET中最常见的突变基因，突变率为45.8%。其他高频突变基因包括TTN（29.2%）、BRD9（25.0%）和TP53（25.0%）等。拷贝数变异分析识别出16个扩增区域和5个缺失区域，包含CDKN2A、CDKN2B、MTAP、EGFR等癌症相关基因。KEGG与Hallmark富集分析显示，TET相关基因主要集中在cAMP、PI3K-Akt及细胞凋亡等经典肿瘤信号通路，以及胰岛素分泌通路、甲状旁腺激素合成等激素合成与分泌通路。此外，基于ImmPort数据库TET 相关基因富集于DNA损伤修复、炎症反应及细胞因子等免疫相关通路。 图1. TET基因图谱特征和通路分布 2. RHPN2与胸腺上皮肿瘤预后不良相关 基于MutSigCV算法，RHPN2基因为显著突变基因。生存分析显示，与未突变患者相比，携带RHPN2突变的患者无进展生存期（PFS）有较短趋势（13.2个月 vs 未达到）。通路分析显示，RHPN2突变不仅与Notch、P53等致癌通路相关，更与甲状腺激素、甲状旁腺激素通路异常关联。 图2. RHPN2基因与TET预后不良相关 3. 胸腺上皮肿瘤的基因组特征与潜在治疗靶点 TET总体肿瘤突变负荷（TMB）较低，中位TMB为 1.90（范围：0.38–6.24）突变/Mb，TC的TMB显著高于THYM（1.95 vs 1.1 突变/Mb）。突变特征以“年龄”和“DNA 错配修复”为主，APOBEC与BRCA相关特征在TC中更为富集，提示TC可能对免疫治疗更敏感。进一步分析发现，45.8%的TET患者携带潜在可用药突变，涉及PIK3CA、EGFR、CDK2与ERBB2等基因。 图3. TET的基因组特征与潜在治疗靶点 研究结论 本研究通过全外显子组测序，系统性描绘了胸腺上皮肿瘤独特的基因突变图谱特征。研究揭示了TET患者中RHPN2作为显著突变基因与不良预后和激素相关通路异常关联。研究成果不仅深化了对TET发病机制的认识，也为开发激素靶向联合治疗策略指明了新方向，为TET的分子诊疗进展提供重要参考。 专家简介 高雯 教授 江苏省人民医院 主任医师，教授，医学博士，博士生导师 美国MD.安德森癌症中心（MD. Anderson Cancer Center）胸部肿瘤中心访问学者 江苏省“科教强卫”医学重点人才 江苏省333高层次人才 江苏省六大人才高峰 南京医科大学优秀中青年教师培养计划（学术带头人） 江苏省人民医院拔尖人才 江苏省医学会肿瘤学分会青委会副主委 江苏省免疫学会青委会常委 中国临床肿瘤学会（CSCO）中青年专家委员会委员 中华医学会肿瘤学分会中青年专家组委员 中国初级卫生保健基金会肺癌生物标志物管理委员会 常委 参考文献 Zhang, Yuqi, et al. "Genetic alterations and aberrant hormonal pathways in thymic epithelial tumors." BMC cancer (2025).
